Der Name der Ortschaft hat sich im Lauf der Jahrhunderte entwickelt (Mons Damarum-Monte Daino-Mondaino) und bezieht sich vielleicht auf die Damhirsche („daini“), die hier einst in großer Anzahl in den Wäldern der Gegend lebten.

Wahrscheinlich waren die Gründer des Ortes die Etrusker, welche sich längs der wichtigsten Apenninischen Talebenen des adriatischen Hangs ansiedelten, nachdem sie die Umbrer verdrängt hatten.

In der römischen Epoche wurde das Gebiet organisiert und in verschiedene Ortschaften und Produktionszentren unterteilt, unter denen wir den Vicus Dianensis finden, der berühmt ist für den der Jagdgöttin Diana gewidmeten Tempel. In den nachfolgenden Epochen war Mondaino Hauptdarsteller der wichtigsten historischen Ereignisse in dieser Gegend. Im Zeitalter der Langobarden wurde eine Pfarrkirche errichtet, die man dem heiligen Märtyrer Apollinare widmete, ein Zeugnis dafür, dass der Ort die Rolle eines kulturellen und sozialen Zentrums spielte.

1069 war ein gewisser Pietro Pennone Herrscher des Kastells, ein reicher Einwohner aus Rimini, welcher es San Pier Mamiani schenkte.

Die Allianz mit den Malatesta geht auf das Jahr 1289 zurück, als Mondaino, zusammen mit anderen Kastellen aus dem Raum um Rimini sich auf die Seite dieser adeligen Familie stellte und deren Machtaufstieg in Rimini begünstigte.

Der Handel mit im lokalen Rio Salso gewonnenen Mineralsalz begünstigte im Mittelalter das Aufblühen der Wirtschaft indem es durch die Ausbreitung eines dichten Handelsnetzes für zahlreiche Werkstätten Arbeit erschuf.

An Mondaino wird in den Chroniken des 14. und 15. Jahrhunderts als der Ort der Bündnisse erinnert. 1393 unterzeichnete Carlo Malatesta im Saal des Kastells den Frieden mit seinem ewigen Feind Antonio da Montefeltro.

Im folgenden Jahrhundert, 1459, traf Sigismondo Pandolfo Malatesta aus dem gleichen Grund Federico II, Herzog von Urbino, in dem Jahrhunderte zuvor vom Heiligen Franziskus auf dem nahe liegenden Mone Formosino gegründeten Kloster. 1462 war das Abkommen mit den Malatesta mittlerweise eine weit zurückliegende Erinnerung und nach mehreren Versuchen gelang es Federico das Kastell von Mondaino zu erobern um es daraufhin der Kirche zur Gabe zu machen.

Die lange Herrschaft des Kirchenstaates wurde nur zweimal unterbrochen: 1523 als das Kastell und sein Umland wenige Monate lang den Medici als Sicherheit für die Zahlung einer Schuld abgetreten wurden und 1797 als die Truppen Napoleon Bonapartes sie eroberten. Nunmehr steht die Gründung des Königreichs Italien vor der Tür.

Während des Risorgimento im 19. Jahrhundert kam es in der ganzen Romagna zu Unruhen und Mondaino nahm 1845 am Aufstand von Rimini teil mit einer starken Schar an Patrioten, die getragen wurde vom Motto”zivile Freiheit, säkulare Regierung, öffentliche Ordnung“. Der Ort wurde 1861 dem Königreich Italien angeschlossen, nachdem die piemontesischen Truppen den Wildbach Tavollo überquert hatten (damals die Grenze zwischen dem Kirchenstaat und dem Königreich Sardinien), um sich Giuseppe Garibaldi anzuschließen, der im Süden kämpfte.